Amarin (AMRN), fatti approvare AMR 101 e facciamola finita.

L’altro ieri mi è giunta una mail da un lettore riguardo Amarin. L’amico che mi ha scritto ha riportato un articolo di Adam Feuerstein nel quale l’amico numero uno di James Bianco riportava le indiscrezioni di un non meglio identificato investitore riguardo le sorti di AMR 101.

Panico e reazioni dettate dall’odio nei confronti di Feuerstein che, secondo me, un po’ ci gode.

Vediamo cosa è successo, cosa potrebbe accadere e perché non inserisco il titolo nelportafoglio virtuale.

Adam & Amarin.

Tutto ha inizio da un articolo di Adam, dal quale estrapolo qualche frase:

The FDA decision date (PDUFA) for Amarin’s(AMRN) AMR101 is July 26. My sense is that most investors expect full approval. While at ASCO, I did speak to an investor with a dissenting view. She believes FDA will reject AMR101 on July 26, or technically, delay approval. And this investor suspects Amarin knows bad news is coming and has even dropped some clues to investors.

La donna che ha fornito questo parere a Feuerstein ha precisato di non avere nessuna posizione sul titolo al momento della chiacchierata, ma avrebbe potuto prenderne una nei giorni seguenti. Vista la convinzione espressa, posso immaginare che di che tipo.

Amarin,  nell’esporre i dati dell’ultima trimestrale, ha comunicato di attendere l’esito di FDA per la seconda metà del 2012 (e fin qui ci siamo, vistoi che la data prevista per il responso è  il 26 luglio 2012, tecnicamente nella seconda metà dell’anno) e di iniziare a commercializzare il prodotto ad inizio 2013. L’investitrice anonima si chiede perché affermare che l’ingresso del farmaco avverrà sei mesi dopo il via libera e non subito.

Un eventuale rinvio della decisione sposterebbe la data prevista di tre mesi, rinnovabili in caso estremo di altri tre. Nulla vieta (ricordo il caso che riguardò quei disgraziati di KV.A e Markena) a FDA di rinviare di tre mesi ed emettere il verdetto  una settimana dopo la comunicazione dello slittamento, ma siamo solo nel campo delle ipotesi.

AMR 101, l’ho detto spesso, è un farmaco straordinariamente efficace. Si tratta di una mia opinione, chiaro, come lo è anche il fatto che reputo il livello del management piuttosto basso. Tale convincimento è nato da come hanno gestito la questione del brevetto e della designazione a nuova entità chimica del principio attivo.

Esiste la concreta possibilità di un rinvio?

La possibilità esiste sempre. FDA non ha fretta di approvare il farmaco, prova ne è il fatto che la priority non è stata concessa. Che questo sia avvenuto perché Amarin non l’abbia chiesta è irrilevante, FDA avrebbe comunque potuto rispondere 4 mesi prima della 74 days letter nella quale comunicava l’accettazione della NDA.

Vengono rinviate le priority, figuriamoci le standard. Non ci sarebbe nulla di male.

AMR 101 verrà approvato?

Dovessi puntare qualche euro, lo farei su di una risposta positiva da parte dell’ente. Dovessi esprimermi in termini percentuali direi 65%. Pensate che sia poco? Avevo dato 70% a Vismodegib di Curis. Il rinvio potrebbe benissimo essere legato alla manifesta inadeguatezza del management che di tanto in tanto emerge e non tanto a problemi relativi all’efficacia di AMR 101.

Prendo come spunto la raccomandazione negativa fatta dal CHMP in merito alla richiesta di Amarin riguardo l’acido eicosapentaenoico nel trattamento della malattia di Huntington che poi ha condotto al ritiro della domanda di autorizzazione.

I motivi della raccomandazione negativa riguardano altri studi, falliti, e situazioni che non sono legate alla presente richiesta di commercializzazione. L’idea è quella di concentrarsi su aspetti legati ad aspetti slegati dai trial che conosciamo e di concentrarsi su aspetti più pratici legati ad informazioni sulla farmacocinetica o il processo manifatturiero, tanto per fare esempi.

In the current pharmacokinetic studies, the drug substance was administered by oral gavage, and was at least 90.5% pure. The same substance was used in the toxicology studies and the secondary pharmacology studies. The drug substance used in the pharmacology studies was approximately 95% pure. Relevance of these variations of purity to clinical lots is unknown.

Un aspetto potrebbe essere legato alla purezza del composto in lotti diversi, problema già visto in passato anche per altre compagnie in forme leggermente diverse.

Dal punto di vista tossicologico, pensando ad una storia simil Arena (ARNA) laddove si scoprì durante un AdComm che nei test sui ratti si era evidenziato una maggior incidenza di tumori nei topi trattati col farmaco è da ritenersi poco plausibile, visto che il principio attivo è conosciuto, Amarin lo presenta solo in forma estremamente concentrata. Se poi questo rischio fosse stato reale, mi sarei aspettato che FDA convocasse un AdComm per discuterlo, cosa che non è accaduta.

Five genotoxicity studies were performed, including one in vivo study (mouse micronuclei in bone marrow). The reverse mutation assay and the in vivo study gave negative results. However, the three chromosomal abberations studies in mammalian cells were positive.
The genotoxicity observed in vitro could be due to the impurities present in the product at relatively high concentrations in the pre-clinical batches (10% for the toxicology studies). However,the specifications for ethyl-EPA and batch analysis results indicate that the impurities observed are related substances derived from raw materials or from isomerisation of the active substance.

Ancora, nello specifico sui test condotti per verificare l’incidenza di tumori nei topi:

A 2-year carcinogenicity study of ethyl-EPA was conducted in male and female Wistar rats (Report IR 23040). Doses evaluated were 0.1, 0.3, and 1.0 ml/kg/day.
There was an increase in the incidence of fibrosarcoma (skin and subcutis) in males of the medium and high dose groups and in the incidence of anterior lobe pituitary adenoma as a cause of death in females at 1.0 ml/kg/day. Both increases were not statistically significant and not observed in the other gender group.However, the applicant is asked to assess the human relevance of the tumour findings observed in the carcinogenicity study in rats considering the PPAR agonistic activity of ethyl EPA.

Questo potrebbe essere un buon motivo per rimandare di tre mesi la decisione. Un aumento dell’incidenza di fibrosarcomi e adenomi in misura non statisticamente significativa (da indurre FDA a sottoporre la questione ad un meeting di esperti) ma che merita un chiarimento.

Ma c’è dell’altro:

For females, mortality was found to be statistically higher in the highest dose group (1.0 ml/kg/day) compared with Control 1 (p<0.001) and females from this group were sacrificed after 98 weeks of treatment. Other gender differences in this study include a significant reduction in food consumption and body weight, higher incidences of gastric ulceration and reduced platelet counts in females.
Since the dose of ethyl-EPA administered is defined as ml/kg, a comparison of doses with other studies is not possible. Moreover, pharmacokinetics at different doses are not available for female rats.
The applicant should provide doses in g/kg and discuss the relevance of the gender specific differences observed in the carcinogenicity study.

Vi suona familiare?

Risparmio a tutti il resto del documento, il succo del discorso è che dal punto di vista della farmacocinetica e della farmacodinamica il CHMP non ha ravvisato i necessari requisiti per esprimersi in modo positivo. A quello poi va aggiunto il fatto che il farmaco non funzionava (per quella indicazione, eh!).

Quanto quel tipo di formulazione sia simile a AMR 101 e cosa nel frattempo sia stato fatto per dirimere un possibile contenzioso con FDA riguardo questi aspetti, io francamente non lo so, posso solo immaginare.

Amarin & portafoglio virtuale.

Amarin è stato uno dei primi titoli acquistati nel portafoglio virtuale che pubblico da più di un anno. Posso classificarlo fra i maggiori successi, visto il 110% realizzato al netto di commissioni e (maledette) tasse. Recentemente l’ho reinserito per sfruttare l’effetto speculativo relativo all’approvazione del farmaco, con risultati molto meno lusinghieri. Ho venduto con l’idea di rientrare più avanti. Oggi manca un mese e mezzo al possibile verdetto, ma AMRN per il momento non rientrerà nel portafoglio virtuale.

Come privato investitore, tolti i panni di Cerealkiller, possiedo azioni AMRN. Ne tengo un po’ ferme e altre le compro e rivendo (con alterne fortune) e da ora in avanti terrò una parte della liquidità per intervenire in caso di brutte notizie. Fare questo con il portafoglio virtuale significherebbe impegnate troppo della cassa a mia disposizione, considerando che ho intenzione di rientrare in Exelixis a breve.

Nel mondo virtuale per il momento mi farò bastare il ricordo del primo guadagno. Quando saremo vicini alla scadenza una puntata  potrei anche decidere di farla.

Il consiglio, specialmente se state guadagnando (e direi che viste le cifre medie di ingresso di chi mi scrive è facile) è di non farsi ingolosire e ridurre la posizione prima del verdetto, magari prima della metà del prossimo mese.

Per chi vorrà rischiare, nel mondo reale vi farò compagnia, ma non con tutto il carico che ho ora. Rischiare va bene, ma come dice lo spot… “gioca con moderazione”.