Occhi puntati su NovaBay® Pharmaceuticals ($NBY): NVC-422 il “non antibiotico”.

Ciao a tutti gli amici del blog, prima di tutto una piccola premessa d’obbligo va fatta: come potete vedere questo è il primo articolo che pubblico con il mio nome ma questo non deve spaventarvi perché comunque la via intrapresa di avere testi scritti a più mani è sempre quella che riteniamo la migliore quando presentiamo aziende che riteniamo interessanti per cui in questo articolo troverete anche i commenti del più affidabile Gooser! 🙂

Fatta la premessa torniamo a bomba sulle cose che ci interessano di più, come avete già visto dai precedenti articoli abbiamo intrapreso un percorso parallelo di analisi di aziende che provano a rispondere al problema mondiale della resistenza che i batteri stanno sviluppando verso gli antibiotici più comuni, resistenza che ha raggiunto livelli così preoccupanti da far entrare in campo la stessa FDA per incentivare la ricerca in questo settore.

Abbiamo iniziato questo ciclo analizzando Tetraphase ($TTPH) per poi, insieme a Gooser, passare ad analizzare Achaogen ($AKAO) ritenendola forse più interessante della prima, purtroppo però la mancanza di dati in cui ci siamo imbattuti ci ha fatto sospendere momentaneamente il lavoro che però contiamo di proseguire non appena avremo a disposizione le informazioni sull’ultimo studio clinico che ci consentano di formare un’opinione in merito.

Nel frattempo un’altra azienda, già presente in portafoglio, ha attirato, da parte nostra, un’attenzione via via sempre maggiore tanto da portarci alla pubblicazione di questo articolo in cui vogliamo condividere con voi i nostri pensieri invitandovi a partecipate con i vostri.

L’azienda di cui parliamo è Novabay Pharma ($NBY) e quello che ci ha colpito è la tecnologia che stanno sperimentando per combattere infezioni da batteri, da virus e da funghi. Tale tecnologia è abbastanza unica nel panorama biotech e personalmente non ho memoria di altre aziende che possano dire di utilizzare tecnologie simili. Ovviamente tale livello di innovazione implica di per se un livello di rischio molto alto e ciò è anche confermato sia dalla quotazione che dai volumi giornalieri a cui si trova l’azienda parliamo infatti di un prezzo per azione sotto il dollaro che già ci fa entrare in “panic mode” se poi ci aggiungiamo che non troppo tempo fa si aggirava sugli 1.2 dollari arrivando a toccare ogni tanto gli 1.4 e che scambia una media 130000 pezzi al giorno su un numero totale di azioni che è di circa 50 milioni direi che il quadro è decisamente lontano da qualsiasi concetto di tranquillità.

Ma prima di passare all’analisi dei dati di Gooser con i quali avremo modo di capire meglio il motivo dei valori attuali dell’azienda cerchiamo velocemente di capire come funziona la tecnologia di $NBY e i motivi che hanno colpito il nostro interesse.

Granulocita neutrofilo

I granulociti neutrofili sono dei leucociti che hanno il compito di difendere il nostro organismo contro le infezioni batteriche e fungine. Uno dei loro meccanismi di difesa si basa sull’attivazione della NADPH ossidasi che produce una forma di super ossido che decade sia spontaneamente che mediante l’azione di enzimi (Cu/ZnSOD e MnSOD) in perossido di idorgeno e in acido ipocloroso HCIO tale acido uccide i batteri catturati dai granulociti mediante fagocitosi. Tale processo prende il nome di Oxidative Burst. L’acido poi reagisce con la taurina per formare due molecole N-clorotaurine (NCT) e N,N-diclorotaurine (NNDCT) che hanno proprietà antimicrobiche.

Tale processo è quello che Novabay tenta di imitare con Auriclosene (NVC-422) che come viene più volte da loro specificato non è un antibiotico vero e proprio diciamo che, se mi passate l’analogia un po’ azzardata, è più simile, come funzionamento, all’acqua ossigenata che usiamo per disinfettare le ferite.

N-chlorotaurine

Più in dettaglio NVC-422 è un analogo stabile dell’ossidante N,N,-diclorotaurine (NNDCT) utilizzato dai granulociti durante l’Oxidative Burst sopra descritto. Quello che è stato visto almeno in vitro è una forte azione di NNDCT contro: batteri, viruses, funghi e vermi mantenendo un ottimo profilo di sicurezza almeno in modelli animali.

Attualmente Auriclosene è in campo su:

– impetigo, in collaborazione con Galderma e sotto forma di gel;

– congiuntivite da andenovirus, sviluppata da Novabay;

– incrostazioni da cateterismo urinario, sviluppata da Novabay mediante irrigazione.

Terminiamo dicendo che Auriclosene non possiede formulazioni in vena od orali e pubblicando una tabella che ci fa capire meglio le potenzialità antimicrobiche del farmaco in questione paragonandole con le famiglie di antibiotici più comuni.

Come vedete le sue possibilità sono incredibili sembra essere, per certi versi, la soluzione per tutto. E da qui la prima domanda a cui cerchiamo di rispondere:  “è possibile che la soluzione abbia un campo d’azione così ampio? “. Se guardiamo alla tecnologia sopra descritta in linea teorica quello che c’è scritto nella tabella può essere credibile nel senso che l’Oxidative Burst è uno dei meccanismi base usati dal nostro corpo per difendersi non solo da batteri ma anche da viruses e funghi e di conseguenza emulandone il funzionamento si eredita anche l’ampiezza dell’azione disinfettante.

Tale meccanismo ha attirato la nostra attenzione, se pensiamo solo al caso dello studio sulla congiuntivite di cui poi Gooser darà tutti i dettagli del caso, siamo nella situazione in cui abbiamo una malattia che può essere sia batterica che virale di cui già solo l’individuazione dell’origine mostra delle enormi difficoltà, difficoltà tali che viene prescritto l’antibiotico sperando che sia il primo caso, perché il secondo attualmente non ha cura; per cui non è difficile capire l’importanza di avere un farmaco che oltre a dare una risposta al secondo può risolvere anche il primo.

Altro punto importante su cui abbiamo ragionato è il seguente: il meccanismo di naturale difesa del nostro corpo è comunque cosa che esiste e di conseguenza se la malattia insorge vuol dire che in qualche maniera ha fallito. Tale ragionamento ci ha portato alla seguente domanda: “Cosa aggiunge Novabay per fare in modo di potenziare tale meccanismo di difesa?” Anche a questa domanda abbiamo trovato una risposta che può essere credibile e cioè NVC-422 ha delle caratteristiche di stabilità chimica maggiori rispetto alla molecola NNDCT prodotta dal nostro corpo, tale stabilità si traduce in una maggiore efficacia del farmaco rispetto all’azione dei granulociti. E comunque l’utilizzo diretto dei derivati del processo permette di attivare le proprietà antimicrobiche indipendentemente dal fatto che il processo si attivi.

Ultimo punto che va analizzato riguarda il problema della resistenza dei batteri al farmaco e che è il tema più importante quando parliamo di antibiotici, ma Auriclosene non è un antibiotico! In questo caso vale il detto una figura è meglio di mille parole:

Auriclosene vs Ciprofloxacin

E ora il momento che tutti voi stavate aspettando, lasciamo la parola a Gooser che illustrerà qualche numero partendo dall’evento a breve ovvero i dati di fase IIb che usciranno a metà 2014.

Il 15 Maggio l’azienda ci fa sapere che:

NovaBay® Pharmaceuticals, Inc. (NYSE MKT: NBY), a clinical-stage biopharmaceutical company developing non-antibiotic, topical antimicrobial products, today announced it has completed enrollment of patients in its global Phase 2b viral conjunctivitis trial, BAYnovation. The trial is investigating NovaBay’s Auriclosene (NVC-422) Ophthalmic Solution as a treatment for adenoviral conjunctivitis, a highly contagious, potentially sight-impairing form of “pink eye”. This condition affects millions of people globally and there is currently no approved treatment available anywhere in the world. NovaBay expects to report results from its trial in mid-2014.

Quindi parliamo di Auriclosene (NVC-422) in congiuntivite virale conosciuta anche con il nome di “occhio rosa”. In questa indicazione l’azienda ha collezionato dati contrastanti in fase II e in particolare nel 2011 lo studio non aveva raggiunto l’endpoint ma in un sottogruppo (il 38%) con cherocongiuntivite EKC ha dimostrato dati incoraggianti con guarigione e miglioramento della capacità visiva. Proprio a seguito dello studio del 2011 l’azienda ha iniziato e chiuso una nuova fase IIb che ha arruolato 450 pazienti proprio orientata ai pazienti con EKC.

Endpoint dello studio è la guarigione al 18esimo giorno passando per 5 visite di controllo. Se teniamo conto che l’infezione può’ essere batterica o virale e che la batterica la si cura con l’antibiotico mentre in quella virale non ci sono farmaci approvati il mercato teorico per il genere di farmaco è enorme.

Vediamo subito un aspetto negativo. L’azienda in questa indicazione aveva un partner ovvero Alcon (acquistata poi da Novartis). Proprio Alcon condusse una fase II che chiuse con solo 81 pazienti anziché i previsti 250, per la difficoltà nell’arruolare i pazienti con congiuntivite virale, ottenendo buoni risultati, mentre nella seconda fase II in pazienti con adenoviral congiuntivite lo studio non raggiunse l’endpoint che aveva come obbiettivo un miglioramento microbiologico del 20% al giorno 5 o 7.

Come dicevamo prima però nel sottogruppo EKC questi valori hanno raggiunto il 15% dal punto di vista del miglioramento microbiologico e della cura clinica, con un 42% di miglioramento dell’offuscamento della vista al giorno 18. Nella tabella sottostante, in rosso, vedete i numeri interessanti relativi al sottogruppo:

Se teniamo conto che Vigamox approvato da FDA, oftalmico anche lui, ha avuto il 12% e il 18,5% contro il 15% e 15% di NVC-422 diciamo che la partita sembrerebbe aperta. Ma i soli 30 pazienti ci fanno prendere con le molle questi numeri.

Successivamente il partner decise di abbandonare il progetto lasciando il farmaco interamente a Novabay che decide di concentrasi in una nuova fase II nella popolazione EKC e in effetti sembra che l’azienda insieme ad FDA abbia rivisto lo studio in maniera migliore, ridisegnandolo, e facendo le giuste modifiche andando nella direzione giusta. In particolare aumentando i pazienti fino a 450 e utilizzando un test screening approvato da FDA per arruolare correttamente i pazienti con cheratocongiuntivite EKC. Grazie a questo test l’azienda dice di avere arruolato 2/3 dei pazienti affetti da EKC vi ricordo che proprio tale handicap nella non corretta identificazione dei pazienti è stato il motivo principale del precedente fallimento dello studio clinico.

Per concludere sicuramente ci si aspetta un miglioramento dei dati in arrivo a metà 2014 ma affermare che lo studio raggiunga l’endpoint finale mi pare un pronostico azzardato. Se pensiamo però che a FDA potrebbe bastare un risultato maggiore del 10% in quei due valori che abbiamo visto in tabella allora il discorso cambia e il farmaco potrebbe essere almeno alla pari del Vigamox con un miglioramento del campo visivo (appannamento) nei pazienti migliore. (endpoint secondario dello studio). Dovendo riassumere con un numero le probabilità di successo dello studio non mi sento di andare oltre il 30%. (che comunque non è poco).

Vediamo adesso come si è comportato il farmaco negli altri due studi clinici partendo da qualche dato sull’Impetigine che è una infezione molto contagiosa che colpisce gli strati superficiali della pelle.

Anche qui abbiamo un partner Galderma che ha condotto una fase IIb dove ai pazienti è stato somministrato Auriclosene in versione gel due volte al giorno per 7 giorni con endpoint il successo clinico al giorno 15 su 304 pazienti. Tale fase non ha raggiunto l’endpoint e l’azienda ci fa sapere che inizierà una nuova fase II a metà 2014 ma intanto tale insuccesso ha portato al crollo di circa il 50% della capitalizzazione dell’azienda per un semplice motivo: le due aziende arrivavano da una una precedente fase II portata a termine con successo, l’insuccesso della seconda fase II ovviamente preclude la successiva fase III che porta poi all’approvazione. Insomma quasi tutto da rifare con perdita di tempo e soldi. Comunque dopo aver analizzato i risultati dei due studi l’azienda guarda avanti al futuro.

Purtroppo nel secondo studio fallito non abbiamo grandi numeri da analizzare (l’azienda non li ha rilasciati) ma nel precedente, quello andato bene e che ha portato alla IIb, i bambini dai 2 a 12 anni sono stati randomizzati in tre bracci con dosi di 0,1%-0,5%-1,5% di auriclosene in gel applicato tre volte al giorno. I valori importanti sono stati 85%-87%-92% nella risposta clinica mentre 87%-90%- 95% nella risposta batteriologica. Il dato ottimo si è visto nelle infezioni MRSA con 100% (10 pazienti su 10).

Quindi per concludere non avendo i dati del secondo studio, non è possibile capire qualcosa in più,  ma se ci basiamo sui dati robusti del primo studio è probabile che il partner con le opportune modifiche possa raggiungere l’endpoint nuovamente. Rimane che proprio questa sorpresa nel secondo studio ha deluso profondamente gli investitori perché i dati che abbiamo illustrato del primo studio sono anche superiori rispetto alla concorrenza.

Nella terza e ultima indicazione ci sono risultati diversi: l’indicazione è UCBE (urinary catheter encrustation and blockage) parliamo di infezioni del tratto urinario in pazienti con catetere e nei dati di fase II riportati a Settembre 2013 lo studio clinico CL1001 è andato meglio del previsto. Troviamo 67 pazienti misti doppio-cieco vs placebo con crossover quindi con la possibilità che i pazienti dal placebo passassero ad Auriclosene cosa che ha potenziato ancora di più i dati visto il buon comportamento del farmaco.

Per valutare il farmaco abbiamo delle percentuali di incrostazioni del catetere da analizzare in termini di:

• percentuale di incrostazioni in cui il placebo ha il 77% mentre Auriclosene siamo a circa il 22%;
• percentuale di cateteri rimossi per blocchi siamo al 64% nel placebo contro il 14% di Auriclosene;
• percentuale di cateteri rimossi che avevano il 100% di incrostazioni siamo a 64% del placebo contro lo 0% dell’Auridosene.

Se teniamo conto dei costi ospedalieri di tutti questi cateteri non rimossi sono già un grosso futuro risparmio per le aziende ospedaliere, ma comunque questi numeri ci dicono che il farmaco in questa indicazione funziona molto bene.  Prossimo step una fase III su larga scala che potrebbe pero’ durare circa fino al 2016.

Concludiamo ora l’articolo cercando un po’ di tirare le somme su quanto detto Gooser ci dice:

La piccola azienda ha sofferto parecchio negli ultimi quattro anni dando agli azionisti risultati contrastanti. L’evento che ci sarà a breve potrebbe portare nuovamente interesse ma solo in caso di esito positivo. Il mercato non sembra credere molto ai dati che presto arriveranno, mentre secondo me più avanti potrebbe esserci un ritorno di interesse con nuovi dati dai prossimi studi clinici che potrebbero ribaltare il risultato di quelli falliti (mi riferisco all’indicazione sull’impetigine).

Attualmente la quotazione è sotto 1$, limite che fa sempre preoccupare gli investitori. Un’idea long sul titolo anche per questo motivo mi sembra azzardata. Dopo i dati clinici previsti per metà 2014 forse potremmo avere le idee più chiare su un discorso più generico a 360 gradi sull’azienda.

La mia idea è piuttosto simile mi viene da aggiungere che: quando parliamo di soluzioni di “frontiera”, che mettono in ballo meccanismi di emulazione utilizzati dal nostro corpo, si incorre sempre nel rischio che ciò che abbiamo capito e compreso non sia necessariamente facile da simulare, ma ai valori in gioco io una posizione piccola sul titolo l’ho già presa scommettendo sull’evento di breve che se sarà positivo porterà a delle quotazioni probabilmente più alte mentre se negativo farà scendere ulteriormente il titolo in tutti e due casi ho in mente di vendere anche in loss.

Matteo