Cell Therapeutics: benvenuta nell’era del Giano Bifronte.

Non è un errore, il terzo capitolo della saga ha una protagonista inaspettata, l’azienda di James Bianco.

Se volete leggere i primi due capitoli e capire di cosa sto parlando, trovate il primo qui ed il secondo qui.

Devo come al solito ringraziare l’amico Marco, che dalla sua convalescenza ha trovato il tempo di girarmi la comunicazione di Cell Therapeutics. Alla fine lo abbiamo scoperto, il farmaco misterioso che JB aveva intenzione di acquistare. Ma non dovevamo parlare di immunoterapia e vaccini anticancro?

Prima di tutto, la notizia:

Seattle. Wash., Singapore, 19 April 2012 — Cell Therapeutics, Inc. (“CTI”) (Nasdaq e MTA: CTIC) e S*BIO Pte Ltd hanno annunciato che le Società hanno oggi concluso un accordo di acquisto dell’asset secondo il quale CTI acquisirebbe i diritti mondiali su Pacritinib di S*BIO, un inibitore della JAK2 altamente selettivo. Pacritinib, nella forma di somministrazione orale, è un inibitore selettivo della JAK2 (Janus Associated Kinase 2) che ha dimostrato benefici clinici incoraggianti negli studi clinici di fase 1 e 2 nei pazienti affetti da mielofibrosi primaria (MF) o mielofibrosi secondaria o da altre neoplasie mieloproliferative (MPN). Pacritinib è stato designato farmaco orfano negli Stati Uniti e in Europa per la mielofibrosi.

“Una disregolazione dalla JAK2 è associata ad un’ampia gamma di malattie difficili da curare, tra cui il cancro e le malattie autoimmuni e, oggi, rappresenta uno dei bersagli potenziali più interessanti nella terapia del cancro” è stato riferito da James A. Bianco, M.D., CEO di Cell Therapeutics, Inc. “Crediamo che un inibitore altamente selettivo per la JAK2, in grado inoltre di inibire la mutazione clonale di JAK2 (JAK2V617F), offra un distinto vantaggio biologico e clinico superiore a quello dei composti più commercializzati o composti in fase di sviluppo, che sono inibitori non selettivi del pathway della JAK. Crediamo che la mancanza di soppressione delle cellule dei globuli rossi e la formazione delle piastrine osservata con Pacritinib, possieda il potenziale per soddisfare una necessità medica non ancora trattata con gli attuali inibitori non-selettivi della JAK1/JAK2”.

Bianco ha inoltre continuato affermando che “l’acquisizione di Pacritinib è in linea con la nostra strategia di diventare un leader nel trattamento dei tumori del sangue e delle malattie ad esso correlate. Siamo impazienti di portare avanti e sfruttare i progressi di S*BIO.” Con la vicina approvazione e lancio in Europa di Pixuvri ™ e con Tosedostat e Pacritinib che stanno per entrare in fase 3, il nostro portfolio di studi avanzati, si rivolge a una gamma completa di tumori correlati al sangue che vanno dalla MPN alla MDS, leucemia e linfoma.”

[…]

Secondo i termini dell’accordo, CTI effettuerà un pagamento anticipato di 15 milioni di dollari ed emetterà 15 milioni di dollari di azioni privilegiate non registrate convertibili in azioni ordinarie di CTI. L’accordo prevede anche regolari pagamenti in base al raggiungimento di predefiniti obiettivi e vendite, così come una royalty a una cifra sulle vendite nette. CTI sarà il solo responsabile per le attività di sviluppo e commercializzazione di Pacritinib in tutto il mondo. L’accordo sarà subordinato al soddisfacimento di alcune condizioni al momento del closing dell’operazione. I termini dell’accordo saranno forniti più dettagliatamente nel Form 8-K depositato presso la US Securities ed Exchange Commission. (leggi tutto qui)

Ok, niente vaccini anticancro, ma uno Janus chinasi inibitore. Una buona scelta per una classe di composti altamente interessante.

Pacritinib inibisce in modo assai simile la JAK2 (IC50=23n) e FLT3 (IC50=22n) mentre lo è in modo estremamente leggero nei confronti di JAK1 e JAK3. Diamo uno sguardo alla tabella perché questi ragionamenti sono più importanti di quanto ci si possa aspettare:

In questa tabella il nuovo farmaco di Cell Therapeutics è seganto come SB1518 mentre i punti di riferimento che ci servono per confrontarlo sono INCB018424, ossia Jakafi di Incyte (INCY) e CYT387 di YM Bioscience (YMI). Jakafi ci serve perché è il primo inibitore di janus chinasi approvato dalla FDA, CYT387 ci serve perché rappresenta il futuro contendente di Jakafi e perché ha alcune peculiarità che lo rendono pressoché unico.

Ora, i valori che vedete (IC50) si riferiscono alla capacità di inibire le janus chinasi, più il numero è basso e più inibisce il composto, maggiore è la differenza fra una chinasi e l’altra e maggiore è la selettività.Ad esempio prendiamo XL019 di Exelixis (EXEL): l’IC50 della JAK2 è 2, gli altri valori sono molto più alti quindi XL019 è uno JAK2 inibitore. L’inibizione verso la JAK2 è sessasei volte circa maggiore rispetto alla JAK1 (132 diviso 2).

La prima differenza è che Jakafi inibisce sia JAK1 che JAK2, in modo maggiore rispetto in modo molto maggiore rispetto agli altri JAK inibitori ed in modo molto selettivo rispetto alla JAK3 e Tyk2, in particolare è 100 volte più selettiva rispetto alla JAK3 e 6 volte rispetto alla Tyk2. Jakafi funziona molto bene, ha un buon profilo di sicurezza e manifesta un evento comune per gli JAK2 inibitori, causa anemia. L’anemia è proprio ciò che rende invece CYT387 unico, perché il farmaco di YM Bioscience (YMI) invece, ha un effetto migliorativo da quel punto di vista, rendendo meno frequenti e necessarie trasfusioni di sangue. Questo aspetto, se verrà confermata in fase 3 l’efficacia e non ci saranno sorprese dal versante tollerabilità del farmaco, lo renderà unico e potenzialmente preferibile anche a Jakafi.

Ciò che, probabilmente, lo rende così speciale è il fatto che sia un inibitore molto forte della JAK1, JAK2 e della Tyk2, ma allo stesso tempo due volte più selettivo nei confronti della JAK1 rispetto alle altre due. L’IC50 della JAK1 è 1,6 volte minore di quello della JAK2.

Pacritinib è uno JAK2 inibitore con 600 volte più affinità rispetto a JAK1 e JAK3, ha quindi un profilo più simile a XL019, ma con una tollerabilità maggiore, visto che il farmaco di Exelixis non è più in sviluppo a causa della sua tossicità.

Questi gli studi clinici:

In conclusione Pacritinib è una via di mezzo fra Jakafi e CYT387, il che potrebbe essere un duplice vantaggio, andando ad insediarsi in una nicchia non coperta dall’impiego dal farmaco di Incyte e Novartis. L’efficacia è inferiore rispetto a Jakafi ed a CYT387 ma l’effetto sull’anemia lo renderebbero preferibile al primo, qualora dimostrasse di essere utile in pazienti precedentemente trattati con altri JAK inibitori, perché quello presumibilmente sarà il suo spazio. Il mercato non sarà enorme, ma potrebbe essere l’ideale per una compagnia a capitalizzazione medio bassa come Cell Therapeutics.

L’idea che mi sono fatto e che viene in parte confermata dalla società è che ci si stia muovendo nella direzione di concentrarsi sui tumori del sangue, per mitigare l’effetto di un possibile fallimento della fase 3 di Opaxio. Oh, non sto dicendo che Opaxio fallirà, sia chiaro…

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