SGMO ed il Paziente di Berlino.

Su SGMO ho già fatto qualche accenno,per quanto riguarda il resto…

Il fatto risale ormai a 5 anni fa e questa storia straordinaria ha un protagonista con tanto di nome, secondo nome e nickname… Tim Ray Brown,conosciuto come il “Paziente di Berlino“. La porzione della sua vita che ha interessato la scienza medica inizia con la diagnosi di sieropositività e l’inizio della terapia  antiretrovirale. Come se la situazione non fosse sufficientemente grave, all’HIV si aggiunse la leucemia mieloide acuta, rendendo necessario la chemio ed un trapianto di midollo.

Qui cambia tutto, perché Tim Brown dopo il trapianto, oltre ad essere guarito dalla leucemia, non mostra più aver presenza del virus dell’HIV. Nonostante abbia terminato la terapia con gli antiretrovirali 5 anni fa, a tutt’oggi non c’è traccia del virus nel suo corpo. Rimane comunque presto per dire se il pazienti di Berlino sia guarito o meno in quanto il virus potrebbe essersi annidato nel cuore, nel cervello o nell’intestino del paziente, ma il risultato apre la strada ad una nuova direzione per la ricerca nella cura dell’AIDS.

Cosa è successo a Timothy?

Dopo aver condotto più di 60 analisi, Gero Hutter ed il suo team hanno provveduto ad effettuare il trapianto di cellule staminali dal midollo di un donatore scelto per una peculiarità, il fatto di essere portatore di una mutazione omozigote nota come CCR5 delta 32 che rende resistenti al virus dell’HIV. Essendo la mutazione in oggetto molto rara (è già difficile trovare donatori compatibili anche senza questa caratteristica…), l’eventualità del trapianto come terapia è da escludere. Sarebbe necessario riprodurre artificialmente quella mutazione…

A sinistra vedete come il virus può infettare le cellule approfittando del normale recettore CCR5, a destra, con il recettore modificato... da qui la resistenza all'HIV

SB 728 T.

SGMO impiega una tecnica estremamente versatile ed efficace per riprodurre la mutazione di cui abbiamo parlato prima partendo da un campione di sangue del soggetto infettato fa HIV.

Le cellule CD4+ vengono trattate in modo da riprodurre la mutazione CCR5 delta 32 che vengono quindi reimmesse nel paziente mediante un trapianto autologo.

I primi dati, quelli che hanno scosso la comunità scientifica e gli investitori, riguardano 6 pazienti con un carico virale basso che non avevano trovato beneficio nella terapia antivirale, la quale è stata sospesa per effettuare il trattamento.

I risultati sono andati oltre ogni più rosea aspettativa.

Il trattamento si è dimostrato perfettamente tollerabile dal punto di vista degli effetti collaterali ed in 5 dei 6 soggetti si è assistito ad un netto miglioramento della conta di CD4+ ed un miglioramento nel rapporto CD4/CD8, un indicatore di corretta risposta immunologica. Da quanto emerso il comportamento delle cellule modificate è perfettamente assimilabile a quello delle cellule originali, e si è notato anche una espansione selettiva nella mucosa intestinale che suggerisce la resistenza all’HIV da parte delle cellule modificate.

Questi gli studi clinici per SB 728 (come potete notare dai titoli, si tratta sempre di soggetti colpiti dal ceppo CCR5):

1 Recruiting Phase 1 Dose Escalation Study of Autologous T-cells Genetically Modified at the CCR5 Gene by Zinc Finger Nucleases in HIV-Infected Patients

Conditions: HIV Infection; HIV Infections

Intervention: Genetic: SB-728-T

2 Recruiting Study of Autologous T-cells Genetically Modified at the CCR5 Gene by Zinc Finger Nucleases in HIV-Infected Subjects

Conditions: HIV; HIV Infection

Intervention: Biological: SB-728-T

3 Active, not recruiting Autologous T-Cells Genetically Modified at the CCR5 Gene by Zinc Finger Nucleases SB-728 for HIV

Conditions: HIV; HIV Infections

Interventions: Biological: ZFN modified T cells; Other: Structured Treatment Interruption

La riduzione di HIV-1 nel sangue periferico e nella mucosa intestinale nel modello dei topi SCID umanizzati ed in alto a destra l'aumento nella conta dei CD4+.

La precisazione relativa al ceppo è necessaria poiché esiste la possibilità che il virus dell’HIV non trovando recettori CCR5 ripieghi sul co-recettore CXCR4, anche se i dati relativi alla sperimentazione preclinica suggeriscono che l’approccio di SGMO possa essere utile anche in questo caso.

Gli altri ostacoli da superare sono relativi alla durata della risposta e agli eventuali rischi che la terapia genica possa portarsi dietro e come si comporti la terapia in soggetti allo stadio più avanzato. Per quel che riguarda il primo punto, i test sui topo SCID umanizzati (sono animaletti con il sistema immunitario degli esseri umani) suggeriscono che la risposta sia duratura.

Per quanto riguarda i rischi connessi alla modifica del recettore, al momento risulta difficile rispondere in modo conclusivo, anche se a rigor di logica non dovrebbero esserci conseguenze gravi.

Al 51mo convegno dell’ICAAC Sangamo presenterà dati aggiornati dalla fase 1 di SB 728 T. Non ci resta che attendere.

Finito il meeting passerò in rassegna anche il resto della pipeline di SGMO (ricordo che della fase 2 di SB 509 nel trattamento della neuropatia diabetica sapremo qualcosa entro fine anno). Per il momento, aspetto, col dito pronto sulla tastiera.