Sarcoma: novità da Molmed ($MLM), Threshold ($THLD) e Ziopharm ($ZIOP)

Scritto il alle 13:30 da cerealkiller

Per iniziare, nella tabella qui sotto trovate indicazioni tratte dal sito di  AIRC.it, il sito dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro. Dategli una lettura, è sufficiente cliccare sulle linguette della tabella per visualizzare il contenuto, tornerà comodo per chiarire alcuni concetti.

Tre compagnie hanno rilasciato alcune notizie riguardi il loro impegno nel fronteggiare i sarcomi, lo scorso weekend. Se guardate il titolo dell’articolo, potrete notare che ho messo le compagnie in ordine in base all’importanza delle novità presentate, dalla minore alla maggiore. Si tratta sempre e solo della mia opinione.

I sarcomi dei tessuti molli nell’adulto sono forme tumorali che compaiono quando le cellule maligne si formano all’interno di un tessuto molle dell’organismo, indipendentemente dalla sede. Tali tessuti sono i muscoli, i tessuti connettivi, i vasi sanguigni o linfatici, i nervi, i legamenti e il tessuto adiposo. Solo la biopsia permette di scoprire di quale tipo di sarcoma si tratta e da quale tessuto ha avuto origine. Metà dei sarcomi si forma a livello degli arti superiori o inferiori, gli altri possono interessare il tronco, la testa, il collo, gli organi interni o il retroperitoneo, ovvero la parte posteriore della cavità addominale, ricca di tessuto adiposo e connettivo.

 

Molmed.

Molmed ha aggiornato i dati relativi alla fase 2 di NGR-hTNF nello studio randomizzato che lo vede impiegato in quattro bracci, sia in monoterapia che in combinazione con doxorubicina. Partendo dal presupposto che lo studio è si randomizzato, ma manca un braccio di controllo, la buona notizia è che il farmaco riporta dati in linea con le attese in merito a quanto già saputo sul meccanismo d’azione: meglio al dosaggio inferiore ed in terapia di combinazione.

 

 

Come potete vedere dall’immagine qui sopra, in monoterapia NGR-hTNF non funziona, come tutti i VTA/VDA. Avrei dovuto dire come “quasi” tutti i VTA? Per il momento direi di no.

I dati ad interim per il momento dimostrano che il modo migliore di somministrare il farmaco comporta un trend di sopravvivenza migliore rispetto alle altre tipologie di somministrazione e lo fa in modo statisticamente significativo. Se guardate poi la curva, si separa in modo impressionante e drastico fin da subito.

Nulla o quasi si può però ricavare in termini di efficacia del trattamento.

Threshold (THLD).

Threshold Pharmaceuticals (THLD) ha comunicato dati aggiornati della fase 2 di TH 302 in pazienti con sarcoma dei tessuti molli, includendo dati di pazienti nei quali il farmaco è impiegato in terapia di mantenimento.

Questo il disegno dello studio: un braccio solo con pazienti non precedentemente trattati e affetti da sarcoma metastatico o localmente avanzato trattati con TH 302 (300 mg/m2 al giorno 1 e 8 per un ciclo da 21 giorni) e doxorubicina (75 mg/m2 al giorno 1) per un massimo di 6 cicli, al termine dei quali i pazienti che hanno ottenuto un controllo della malattia (SD+PR+CR) sono candidati a ricevere TH 302 come terapia di mantenimento (sempre cicli da 21 giorni, 300 mg/m2 al giorno 1 e 8).

I dati:

  • 91 pazienti trattati.
  • mPFS 6,7 mesi.
  • Sopravvivenza ad un anno del 73% e a due anni del 44%.
  • ORR del 36% (manca la suddivisione fra PR e CR).
48 pazienti (il 53%) hanno potuto partecipare all’espansione dello studio nella terapia di mantenimento. Questo significa grossomodo che il tasso di risposta è maggiore o uguale al 53%, visto che alcuni pazienti potrebbero non essere stati eleggibili per la terapia di mantenimento per altri motivi.
I dati:
  • Numero medio di cicli 4 (il range va da 1 a 30 e ovviamente il conteggio riparte da 1).
  • mPFS 3,7 mesi.
  • mOS 18 mesi.
  • ORR 54% con 5 pazienti entrati con malattia stabile (SD) che hanno raggiunto una risposta parziale ed uno entrato con risposta parziale che ha ottenuto una risposta completa.

 

5 pazienti (si fa riferimento alla terapia di mantenimento) con eventi avversi di grado 3 che potrebbero essere legati a TH 302, nessun segno di tossicità epatica o renale.

Anche qui, fase 2 senza braccio di controllo, buoni i numeri, ma pochi i pazienti. Il farmaco è attualmente in fase 3.

 

Ziopharm (ZIOP).

Ziopharm Oncology (ZIOP) invece in fase 3 ci sta da un pezzo con Palifosfamide, la notizia riguarda lo slittamento dei dati dello studio da fine 2012 ad inizio 2013. Per come la vedo io, è un brutto segno.

Durante le analisi della sopravvivenza della fase chiamata PICASSO, dopo un periodo di 33 mesi di follow up la compagna disse di aver ottenuto un tasso di sopravvivenza ad un anno di oltre il 70% e, dato più importante, un tasso a due anni di oltre il 40% per il braccio attivo e del 30% del braccio di controllo, contro il 25% atteso in base alla letteratura scientifica disponibile.

Qui abbiamo una fase 2 randomizzata, con braccio di controllo ed i dati (decisamente positivi) del braccio attivo costituito da Palifosfamide e doxorubicina contro la sola doxorubicina hanno un valore decisamente maggiore rispetto a quelli di Molmed (MLM) e Threshold (THLD). Nonostante questo, i dubbi rimangono. Il fatto che il braccio di controllo abbia fatto meglio del previsto è un rischio che si può ripetere anche in fase 3

Ziopharm ha il vantaggio di aver vissuto l’esperienza in fase 2, questo però per l’andamento della fase 3 conta relativamente poco.

La fase 3 di palifosfamide è uno studio il cui rilascio dei dati è legato al verificarsi di eventi predeterminati. Se i dati arrivano in ritardo, le cause possono essere 3, che sintetizzo qui sotto con un breve giudizio:

  • Palifosfamide sta facendo meglio del previsto, buon segno per lo studio e la compagnia.
  • Sia il gruppo di palifosfamide che quello del controllo fanno meglio del previsto, minori possibilità che lo studio abbia successo.
  • Il braccio di controllo fa meglio del previsto, pessimo segno.
Ci sono in sostanza due possibilità su tre che lo studio registrativo vada male.

Conclusione.

Il sarcoma è una malattia difficile da fronteggiare. Sarebbe meglio dire, anche se non lo faccio mai, “i sarcomi”, visto che ne esistono di diversi tipi. Questo aspetto rende complicato disegnare studi e sviluppare farmaci per tale indicazione ed i risultati finora non sono all’altezza delle aspettative.
Il recentemente approvato Votrient ha mostrato buoni dati relativi alla progressione libera da malattia (fornendo anche interessanti dati legati all’istologia dei tumori trattati nello studio) ma la sopravvivenza, il dato più importante, non ha raggiunto la significatività statistica, pur mostrando un trend in favore del farmaco di GSK (12,6 vs 10,7 mesi).
A mio parere i dati di Molmed sono insufficienti per poter pensare di far avanzare il farmaco in fase 3 per quella indicazione (ammesso poi che trovino i soldi). Il che non significa che il farmaco non funzioni, ma solo che penso che uno studio randomizzato con il dosaggio e la metodologia di somministrazione migliore e con braccio di controllo, sia necessario per verificare quanto sia efficace. Mi piace il disegno della fase 2 di TH 302, con l’espansione dello studio per verificare la possibilità di benefici del farmaco in mantenimento e mi piacerebbe, anche se con i numeri ridotti di pazienti di una fase 2 avrebbe una valenza relativa, un’analisi dei sottotipi di sarcoma.
Detto che la fase 2 di TH 302 ha un disegno interessante e numeri positivi, manca il braccio di controllo. TH 302 ha un meccanismo d’azione interessante ma senza precedenti e l’accordo con Merck è stato siglato in base a dati relativi al tumore al pancreas, non a quelli del sarcoma, già disponibili al tempo anche se non aggiornatissimi.
Non sarei quindi molto ottimista, per lo meno per quanto riguarda i dati futuri sulla sopravvivenza globale, endpoint primario della fase 3.
Non sono ottimista nemmeno per quanto riguarda Ziopharm (ZIOP), come ho avuto modo di spiegare più volte, se lo studio ritarda, spesso è per motivi poco piacevoli per gli azionisti. Ricordate sempre il discorso fatto in precedenza, un tonfo di Ziopharm (ZIOP) aprirebbe una possibilità di entrare in ottica estremamente long molto interessante.

Qui sotto potete trovare una selezione di studi in fase avanza che riguardano anche compagnie quotate, se vi va, date loro uno sguardo.

Rank Status Study
1 Recruiting Preliminary Efficacy and Safety of INNO-206 Compared to Doxorubicin in Advanced Soft Tissue Sarcoma 

Phase: Phase 2
Sponsor: CytRx
Primary Completion Date: December 2013
Study Completion Date: April 2014
2 Recruiting Gemcitabine Hydrochloride and Docetaxel Followed by Doxorubicin Hydrochloride or Observation in Treating Patients With High-Risk Uterine Leiomyosarcoma Previously Removed by Surgery 

Phase: Phase 3
Sponsor/Collaborators: National Cancer Institute (NCI);   Gynecologic Oncology Group
Primary Completion Date: February 2018
Study Completion Date:
3 Recruiting Clinical Trial Of Doxorubicin Versus Trabectedin Plus Doxorubicin In The First Line Treatment Of Patients With Advanced Non Operable And/Or Metastatic Soft Tissue Sarcomas 

Phase: Phase 2
Sponsor: Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas
Primary Completion Date: December 2012
Study Completion Date:
4 Recruiting Combination Chemotherapy in Treating Patients With Non-Metastatic Extracranial Ewing Sarcoma 

Phase: Phase 3
Sponsor/Collaborators: National Cancer Institute (NCI);   Children’s Oncology Group
Primary Completion Date: September 2019
Study Completion Date:
5 Recruiting A Trial of TH-302 in Combination With Doxorubicin Versus Doxorubicin Alone to Treat Patients With Locally Advanced Unresectable or Metastatic Soft Tissue Sarcoma 

Phase: Phase 3
Sponsor/Collaborators: Threshold Pharmaceuticals;   Sarcoma Alliance for Research through Collaboration (SARC)
Primary Completion Date: June 2014
Study Completion Date: April 2015
6 Recruiting Phase II Study of NGR-hTNF in Combination With Doxorubicin in Patients Affected by Soft Tissue Sarcomas. 

Phase: Phase 2
Sponsor: MolMed S.p.A.
Primary Completion Date: December 2012
Study Completion Date: December 2012
7 Recruiting A Study of IMC-3G3 in Soft Tissue Sarcoma 

Phases: Phase 1 / Phase 2
Sponsor: ImClone LLC
Primary Completion Date: May 2013
Study Completion Date: December 2014
8 Recruiting Doxorubicin Hydrochloride or Trabectedin in Treating Patients With Previously Untreated Advanced or Metastatic Soft Tissue Sarcoma 

Phases: Phase 2 / Phase 3
Sponsor/Collaborators: European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC;   Sarcoma Alliance for Research through Collaboration
Primary Completion Date: December 2012
Study Completion Date:
9 Recruiting Combination Chemotherapy With or Without Peripheral Stem Cell Transplantation, Radiation Therapy, and/or Surgery in Treating Patients With Ewing’s Sarcoma 

Phase: Phase 3
Sponsor/Collaborators: National Cancer Institute (NCI);   University Hospitals, Leicester;   Children’s Cancer and Leukaemia Group;   Societe Francaise Oncologie Pediatrique;   European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC;   Gesellschaft fur Padiatrische Onkologie und Hamatologie – Germany;   Gesellschaft fur Padiatrische Onkologie und Hamatologie – Austria;   Swiss Group for Clinical Cancer Research;   EBMT Solid Tumors Working Party;   Children’s Oncology Group
Primary Completion Date: December 2011
Study Completion Date:
10 Recruiting Evaluation of Side Effects and Relative Activity of Two Chemotherapy Regimens in the Treatment Soft Tissue Sarcoma 

Phase: Phase 2
Sponsor: University of Michigan Cancer Center
Primary Completion Date: June 2014
Study Completion Date: June 2015
11 Recruiting Evaluation of Zoledronic Acid as a Single Agent or as an Adjuvant to Chemotherapy in High Grade Osteosarcoma 

Phases: Phase 2 / Phase 3
Sponsor: Tata Memorial Hospital
Primary Completion Date: May 2013
Study Completion Date: August 2013

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