Molmed ad ASCO, cos’è cambiato?

Scritto il alle 13:11 da cerealkiller

 

Ok, dopo le numerose richieste non ho più potuto esimermi dallo scrivere due righe sugli abstract che Molmed ha presentato al meeting di Chicago. Come avevo detto in precedenza, l’aspetto che più mi interessava era legato alla porzione di pazienti con istologia squamosa e cancro al polmone non a piccole cellule, quindi sono partito dando una veloce lettura proprio a quello. Poi mi sono fermato un secondo e sono andato a rileggere un vecchio articolo riguardante un’altra compagnia farmaceutica per controllare una cosa… Ora, prima di riempirmi la casella di posta elettronica con minacce assortite, leggete bene quello che scriverò e ricordatevi che si tratta solo di un opinione.

NGR-hTNF plus chemotherapy as first-line therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC).

Permettetemi di fare una piccola considerazione: un abstract senza una tabellina riassuntiva è una coltellata al cuore per un piccolo blogger scansafatiche come me. Ok, tumore al polmone stadio IIIb/IV, trattamento in prima linea, pazienti randomizzati in due gruppi a ricevere cisplatino e Alimta o gemcitabina a seconda dell’istologia; nel gruppo A viene poi aggiunto anche il trattamento viene poi aggiunto NGR-hTNF mentre nel gruppo B, no.

Endpoint primario, sopravvivenza libera da malattia, secondari: sicurezza del farmaco, tasso di risposte e sopravvivenza globale.

59 pts were assigned to arm A and 57 to arm B. Baseline characteristics in arm A/B were: median age 62/63; male 34/37; PS 1 21/21; squamous 15/15; nonsmokers 14/12; EGFR mutations 5/5. For the nonsquamous group, 281 cycles (mean 6.5; range 1-18) were given in arm A and 190 (mean 4.7; range 1-6) in arm B, while for the squamous group, 88 (mean 6.3; range 1-19) in arm A and 48 (mean 3.7; range 1-6) in arm B. Most common grade 3/4 AEs were neutropenia 14% vs 17% and fatigue 7% vs 11% in arm A and B, respectively. No grade 3/4 AEs related to NGR-hTNF or bleeding in pts with squamous histology were noted. Median follow-up was 12.4 months. In the whole study population, median (m)PFS was 5.8 vs 5.7 months (HR=0.95), RR was 23% vs 19%, and 1-year OS was 62% vs 62% in arm A and B, respectively. In the nonsquamous subset, a trend toward longer mPFS in arm A compared to arm B was noted in pts with a PS of 1 (6.7 vs 4.6 months, respectively), nonsmoking history (6.2 vs 3.4), younger age (6.5 vs 3.4), and EGFR mutations (7.2 vs 3.3). In the squamous subset, mPFS was 5.1 vs 3.9 months (HR=0.71) and mOS was 14.2 vs 10.8 months (HR=0.73) in arm A and B, respectively. In these pts, ORR was 36% in arm A and 23% in arm B, while median changes from baseline in target tumor size after 2, 4, and 6 cycles were -29%, -45%, and -41%, respectively in arm A, and -18%, -22%, and -14%, respectively in arm B. Conclusions: Regardless of histology, NGR-hTNF can be safely given with standard chemotherapy, showing tolerability and hint of activity in squamous NSCLC.

 

Una prima cosa che salta all’occhio è che sul totale dei pazienti (la popolazione ITT) il farmaco apporta scarsi benefici, quasi nulli in termini di progressione libera da malattia (5,8 mesi contro i 5,7 del gruppo di controllo), nulli in termini di sopravvivenza ad un anno (62% sia con NGR-hTNF che senza). Sapevamo che l’interesse era però spostato sull’istologia squamosa, tanto da indurre Molmed ad ampliare il numero di pazienti da arruolare per includere sufficienti pazienti con tali caratteristiche.

Il risultato è che 30 soggetti sono stati equamente suddivisi nei due gruppi e che la sopravvivenza libera da malattia migliora con l’impiego di NGR-hTNF da 3,9 a 5,1 mesi. Anche la sopravvivenza mediana è maggiore, 14,2 mesi contro i 10,8 del gruppo di controllo; stesso discorso per il tasso di risposte che è favorevole al farmaco di Molmed: 32% vs 23%.

Molmed & OxiGene, l’assurda coincidenza.

Il trial di Molmed è stratificato per parametri ECOG. La scala ECOG mette in ordine lo stato di salute di un paziente esprimendo una valutazione da 0 a 5, dove lo 0 significa asintomatico e il 5 che il paziente è morto. ECOG 1 è invece un paziente sintomatico ma con poche restrizioni e non costretto a letto… tanto per farla semplice.

Gli ECOG 0 sono perciò in miglior salute rispetto agli ECOG 1, sempre tenendo in mente che si tratta di pazienti affetti da cancro. NGR-hTNF sembra funzionare meglio negli ECOG 1 che nei pazienti asintomatici e leggere questo dato me ne ha riportato alla mente un altro simile.

Zybrestat di OxiGene ha qualche somiglianza con NGR-hTNF di Molmed.

Il meccanismo d’azione di Zybrestat è simile, dato che sia il farmaco di Molmed che quello di OxiGene si basano sul concetto che distruggere i vasi sanguigni che alimentano il tumore comporti un beneficio al paziente. Anche Avastin (ma con qualche importante differenza) agisce sulla vascolarizzazione del tumore, ed è l’esempio più comune di cosa possa fare un farmaco con un simile meccanismo d’azione, sia nel bene che nel male.

Zybrestat è stato investigato in pazienti con NSCLC come NGR-hTNF, in un trial chiamato FALCON. L’esito non è stato all’altezza delle attese, seguendo l’infausto destino di altri agenti simili, chiamati VDA: Vascular Disrupting Agent. Molmed definisce il proprio farmaco VTA: Vascular Targeting Agent.

Zybrestat, a dire il vero, è stato testato in diversi tumori solidi, compreso quello ovarico, a conferma della similitudine con NGR-hTNF. Anche il trial FALCON presentato ad ASCO ha fornito risultati migliori del farmaco in ECOG 1,  la PFS è stata infatti più bassa rispetto al braccio di controllo per la popolazione ITT ma per gli ECOG 1 è stata di  9,8 vs i 3,8 mesi del braccio di controllo. In comune, il trial di Zybrestat e NGR-hTNF hanno dei numeri con poco senso, o che comunque non sono stati spiegati finora in modo convincente, generati dalla scarsità di pazienti arruolati. Molmed ha però stratificato i pazienti con due criteri, l’istologia ed il punteggio ECOG, quindi ogni ragionamento su questi pazienti è legittimo, dico solo che il numero di soggetti deve rendere cauti gli investitori. Molmed deve per forza avere maggiori certezze prima di tuffarsi in una fase 3 in questa indicazione e se vuol trovare un partner. Se vuole? … deve trovare un partner.

Conclusione.

Sarebbe stato interessante poter capire dei 15 soggetti trattati col farmaco di Molmed quanti avessero un tumore allo stadio IIIb e quanti IV. Va detto che trattandosi di numeri così piccoli, il dato sarebbe solo servito a sapere se i due gruppi erano ben bilanciati, come comunque è lecito supporre. Molmed ha bisogno, dopo molti studi che potremmo definire come prove di concetto, di dati solidi. La base di partenza potrebbe essere benissimo il tumore al polmone non a piccole cellule con istologia squamosa. Presto altri studi randomizzati andranno ad arricchire la mole di dati relativa al farmaco ed avranno peso specifico sempre maggiore.

Particolarmente interessante potrebbe essere la fase 2 nel cancro ovarico che, fornendo buoni dati, potrebbe trovare una strada differente per Molmed dall’impiego nel tumore al polmone.

Per il momento
c’è poco, se non molte belle speranze.

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