Il Mercoledì di Cell Therapeutics, l’ODAC di Febbraio.

Scritto il alle 12:30 da cerealkiller

Uno dei motivi per i quali ero scettico e lo sono ancora riguardo l’approvazione in USA era la possibilità che venisse richiesto un nuovo meeting con i santoni dell’ODAC capeggiati da Pazdur. Oh, ci siamo.

La data è il 9 febbraio, ma per gli investitori a caccia di eventi binari la data da segnare col circoletto rosso è il 3 febbraio.

Non c’è bisogno di fare il riassunto delle puntate precedenti che hanno dato origine a questa class 2 resubmission, ricordate tutti il ricorso respinto, la nuova valutazione indipendente e la richiesta di ottobre. Nel caso vi foste persi qualcosa o vi stiate affacciando ora a Cell Therapeutics, sparatevi tutti i Mercoledì di Cell precedenti.

Oh, che ci fosse un AdCom dell’ODAC lo abbiamo scoperto prima dal web, CTIC come al solito latita in quanto a comunicazione.

La domanda è perché la FDA richiede un altro meeting di esperti? Cosa cambierà questa volta?

Oh, cominciamo col chiarire qualche punto. Il 9 di febbraio CTIC non contratterà (in USA) durante il meeting, quindi chi si troverà dentro in quel momento dovrà attendere per poter operare.

Per chi investe su eventi binari la data da segnare per la pubblicazione del materiale informativo è il 3 febbraio che è un venerdì, poi magari esce di lunedì ma è sempre meglio stare pronti. Al momento della pubblicazione, ovviamente, subito a guardare le domande di FDA che daranno l’idea della posizione dell’ente regolatore su pixantrone. L’opinione poi verrà ripresa durante il meeting del 9, che presumibilmente inizierà con un discorso introduttivo di Padzur (non sapete chi è? ve lo spiego dopo) e quindi da quello del rappresentante di FDA.

Non credo di sbagliare dicendo che tutti e due si concentreranno sulla significatività statistica dei dati del PIX 301 (la fase 3 sulla quale si basa la domanda di autorizzazione) alla luce della nuova valutazione. I miei dubbi sulla utilità di questa nuova serie di dati li ho già espressi in passato, non tanto riguardo ai risultati, ma al contesto del numero di pazienti eleggibili per lo studio.

Ok, per cominciare vediamo cosa ha detto Pazdur in quello che è stato scherzosamente ribattezzato SNOWDAC (snow ODAC, chi ricorda la nevicata record che fece slittare il primo appuntamento?).

Le discussioni, dopo la presentazione dei partecipanti, sono cominciate proprio con Pazdur, lo zar dell’ODAC, e con Tamy Kim dell’Office of Hematology and Oncology Products, poi fu la volta di Cell Therapeutics a prendere la parola ed infine ad Ian Waxman, ancora una volta della FDA.

Vediamo quali sono state le rimostranze,  ma prima una breve considerazione su quel roster, cioè sulle persone che hanno partecipato a quel meeting ODAC. Pazdur ha pubblicamente ringraziato, prima del suo intervento il dr Eckhardt in quanto destinato a lasciare l’ODAC assieme ad altre figure importanti. Non sono il biografo di questo tizio, ma immagino che non lo ritroveremo a febbraio… bene, Eckhardt è stato uno di quelli che ha puntato l’indice spesso e volentieri contro lo scarso arruolamento di pazienti negli USA ed in generale verso la cattiva gestione del trial, anche se ovviamente con modi melliflui. Come presidente della sessione, una certa influenza l’aveva anche lui, anche se non come quella del tizio di cui parliamo adesso…

Pazdur, che come i vecchi cellisti sanno, è un oscuro personaggio che in passato si è reso responsabile di vere e proprie crociate contro alcuni farmaci (Provenge su tutti, con risvolti che hanno dato adito anche ad indagini sul suo conto… ma ne parlerò un’altra volta) e Pixantrone sembra essere uno dei suoi bersagli.

La scorsa volta si è  prima premurato di fare un resoconto sullo scarso arruolamento di pazienti, specificando che la domanda di autorizzazione di Pixantrone si basava su di un singolo trial incompleto.

Ha poi parlato del fatto che alcuni dei pazienti che avevano ottenuto delle risposte dai trattamenti non erano eleggibili, cioè non potevano fare parte dello studio visto che la loro forma di NHL non era aggressiva. Inoltre disse che a seguito di una revisione fatta dalla FDA alcune delle risposte che non potevano essere qualificate come CR/CRu (risposte complete o risposte complete non confermate) che erano la misura con la quale si doveva determinare se il pixantrone funzionasse o meno, ossia l’endpoint primario.

Quindi ricapitolando: studio incompleto, pazienti sbagliati all’arruolamento e minore efficacia del pixantrone.

La revisione radiologica indipendente che CTIC ha presentato per la nuova richiesta di approvazione che verrà discussa all’ODAC doveva servire, secondo me, sia a dimostrare che il numero di risposte (come CR/CRu) era effettivamente quello stimato all’inizio da Cell Therapeutics, sia ad aumentare il numero di pazienti con NHL aggressivo. A quanto pare invece si concentra solo sul primo aspetto, cioè numero maggiore di risposte che equivalerebbero ad un p-value più basso… il che significa un dato statisticamente più significativo.

Pazdur disse che il p-value richiesto per uno studio fermato al 44% dell’arruolamento era di 0,0096. La partita si svolge su questo campo, dimostrare che il p-value dello studio è basso e che lo 0,0096 non è il limite richiesto. Roba di statistica insomma.

Lo zar si è poi concentrato sul discorso sicurezza del farmaco, punto che a lui sta molto a cuore per motivi che non sto a ripetere qui, per poi concludere ricapitolando le perplessità attorno al pixantrone che riporto qui testualmente:

The major concerns regarding this application are the following: one, whether this application provides necessary evidence of efficacy; two, whether these results are generalizable to the United States population; and three, the safety of pixantrone in light of increased rates of cardiotoxicity and febrile neutropenia on the pixantrone-treated arm.

Cioè, in sintesi:

  1. se siano state fornite adeguate prove relative all’efficacia.
  2. se i risultati fossero generalizzabili alla popolazione statunitense.
  3. se pixantrone fosse tollerabile.

Ora, ci tengo a dire ribadire che io l’avrei approvato, lasciando ai medici che tutti i giorni affrontano casi come questi il compito di decidere se somministrarlo o meno, dopo aver informato i pazienti.

Comunque… abbiamo già detto che CTIC ha presentato una nuova documentazione che potrebbe (sottolineo potrebbe) ristabilire un certo bilancio sulla prima questione, l’efficaia. Ma per il resto?

Sappiamo che CTIC ha comunicato di aver discusso alcuni altri punti contenuti nella CRL (la lettera nella quale FDA spiega perché non ha approvato il pixantrone) oltre alla questione delle CR/CRu, ma non sappiamo quali siano questi punti.

JB ha sempre sostenuto che lo scarsissimo arruolamento negli USA non sia stato motivo di bocciatura e, fino a prova contraria, potrebbe aver detto una semi verità, visto che la popolazione dell’Europa dell’Ovest potrebbe essere assimilata a quella degli USA per trattamenti precedenti alla terza linea e disponibilità di anticorpi monoclonali come rituximab. Di sicuro però questo aspetto ha preoccupato molto i membri dell’ODAC, i rappresentanti della FDA e non solo.

Sul punto tre mi auguro che CTIC abbia portato nuovi dati, anche se la documentazione relativa alla tollerabilità del farmaco era già basata su un numero molto maggiore di pazienti comunque in casi come questi, dove la fa da padrone il rapporto rischio beneficio, è ovvio che aumentando il beneficio anche un rischio maggiore può essere tollerato.

La conclusione qual’è?

Premetto che si tratta di una mia valutazione personale, non di un invito a prendere posizioni ne nel senso dell’acquisto ne della vendita.

Io credo che sarà un ODAC veloce e non  favorevole a CTIC, con qualche vantaggio rispetto alla volta precedente, ma non in grado di modificarne il corso (spero sempre di sbagliare e sbaglio spesso, se la cosa può consolarvi).

Rimango dell’idea che il pixantrone in USA non abbia possibilità se non con il completamento del PIX-R così come rimango dell’idea che in Europa abbia buone possibilità, per i motivi che ho più volte ricordato in passato.

Poi ritornerò ancora sulla questione ODAC, per il momento spero che il giudizio del CHMP arrivi per gennaio e che sia positivo.

Spero anche che nevichi ancora parecchio a Washington a febbraio, ci toglierebbe molte castagne dal fuoco.

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2 commenti Commenta
shardana
Scritto il 4 gennaio 2012 at 15:49

Ciao, hai letto news ACHN?ACH-1625 Receives Fast Track Designation From the FDA for the Treatment of Chronic Hepatitis C
NEW HAVEN, Conn., Jan. 4, 2012 (GLOBE NEWSWIRE) — Achillion Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq:ACHN), a leader in the discovery and development of small molecule drugs to combat the most challenging infectious diseases, announced today the receipt of a Fast Track designation from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for ACH-1625 for the treatment of chronic hepatitis C virus (HCV). ACH-1625 is a once-daily protease inhibitor with broad genotypic coverage against HCV that was discovered by Achillion and is currently being evaluated in a Phase 2 clinical trial.

Fast Track designation was granted to ACH-1625 for its potential to provide:

– Improved safety and tolerability as compared to the current standard of care;

– Convenient once-daily dosing;

– Broader genotypic coverage of HCV;

– An improved drug-drug interaction profile with greater potential to treat HCV patients with comorbidities, co-infected with HIV, or pre- or post-liver transplantation; and

– Development in a once-daily interferon-free oral combination.

“We are very pleased with the granting of a Fast Track designation for ACH-1625, which we believe highlights this protease inhibitor’s attributes which include broad genotypic coverage of HCV, once-daily administration and an improved safety, efficacy and tolerability profile over currently approved therapies for HCV,” commented Michael Kishbauch, President and Chief Executive Officer of Achillion. “As we work toward achieving our near-term milestones, we remain eager to initiate an interferon-free, all-oral combination clinical study evaluating our protease inhibitor plus NS5A inhibitor for the treatment of HCV during the second half of this year.”

Under the FDA Modernization Act of 1997, the Fast Track program facilitates interactions with the FDA before and during the submission of a New Drug Application (NDA) for therapeutics being investigated as a treatment of serious or life-threatening diseases which demonstrate the potential to address an unmet medical need for such a condition. The Fast Track program enables a company to file an NDA on a rolling basis as data becomes available. This permits the FDA to review the filing as it is received, rather than waiting for the entire document prior to commencing the review process. With a Fast Track designation, there is an opportunity for more frequent interactions with the FDA and the possibility of a priority review, which could decrease the typical development time and review period.

About ACH-1625

ACH-1625 is a HCV protease inhibitor designed and synthesized based on crystal structures of enzyme/inhibitor complex. ACH-1625 is an open chain, non-covalent, reversible inhibitor of NS3 protease. In preclinical studies, ACH-1625 demonstrated high potency, unique pharmacokinetic properties and an excellent safety profile at high drug exposures. ACH-1625 has rapid and extensive partitioning to the liver, as well as high liver/plasma ratios. ACH-1625 has shown low single-digit nanomolar potency that is specific to HCV. It is equipotent against HCV genotypes 1a and 1b at IC50 of approximately 1nM.

In the first segment of a Phase 2a clinical study, treatment-naïve genotype 1 HCV patients received doses of 200 mg, 400 mg, or 800 mg of ACH-1625 in combination with pegylated interferon and ribavirin (SOC) and achieved a rapid viral response (RVR) of 75 – 81% compared to an RVR of 20% for patients receiving SOC only. ACH-1625 was well tolerated at all doses with no serious adverse events reported and adverse events which were reported as mild to moderate and transient. The second segment of this Phase 2a, randomized, double-blind trial is evaluating the safety, tolerability and antiviral activity of once daily ACH-1625, at doses of 200 mg, 400 mg or 800 mg, in combination with SOC for 12 weeks of dosing. The primary endpoint for this trial is complete early virological response (cEVR). Following 12 weeks of therapy, patients will continue to receive an additional 12 weeks of pegylated interferon alfa-2a and ribavirin and be eligible to discontinue treatment at week 24 if they achieve extended rapid virologic response (eRVR) at week 12. Patients who do not achieve an eRVR will continue to receive SOC until week 48.

About HCV

The hepatitis C virus infects the liver and is the most common cause of viral hepatitis, which is an inflammation of the liver. It is currently estimated that more than 170 million people are infected with HCV worldwide and The American Association of Liver Disease estimates that up to 80 percent of individuals become chronically infected following exposure to the virus. If left untreated, chronic hepatitis can lead to permanent liver damage, which can result in the development of liver cancer, liver failure or death. Few therapeutic options currently exist for the treatment of HCV infection. The current standard of care is limited by its specificity for certain types of HCV, significant side-effect profile, and an injectable route of administration.

About Achillion Pharmaceuticals

Achillion is an innovative pharmaceutical company dedicated to bringing important new treatments to patients with infectious disease. Achillion’s proven discovery and development teams have advanced multiple product candidates with novel mechanisms of action. Achillion is focused on solutions for the most challenging problems in infectious disease including hepatitis C and resistant bacterial infections. For more information on Achillion Pharmaceuticals, please visit http://www.achillion.com or call 1-203-624-7000.

Forward-Looking Statements

This press release includes forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 that are subject to risks, uncertainties and other important factors that could cause actual results to differ materially from those indicated by such forward-looking statements, including statements with respect to the potency, safety and tolerability over currently-approved therapies, increased effectiveness and other characteristics of ACH-1625, Achillion’s expectations regarding timing for the commencement, completion and reporting of results from clinical trials of Achillion’s protease inhibitors, and the potential benefits of Fast Track designation for ACH-1625. Among the important factors that could cause actual results to differ materially from those indicated by such forward-looking statements are risks relating to, among other things: Achillion’s ability to: replicate in later clinical trials positive results found in earlier stage clinical trials of ACH-1625 and its other product candidates; advance the development of its drug candidates under the timelines it anticipates in current and future clinical trials; obtain necessary regulatory approvals; obtain patent protection for its drug candidates, and the freedom to operate under third party intellectual property; establish commercial manufacturing arrangements and to identify, enter into and maintain collaboration agreements with appropriate third-parties; compete successfully with other companies that are seeking to develop improved therapies for the treatment of HCV; and raise the substantial additional capital needed to achieve its business objectives. These and other risks are described in the reports filed by Achillion with the U.S. Securities and Exchange Commission, including its Annual Report on Form 10-K for the fiscal year ended December 31, 2010 and its subsequent SEC filings.

In addition, any forward-looking statement in this press release represents Achillion’s views only as of the date of this press release and should not be relied upon as representing its views as of any subsequent date. Achillion disclaims any obligation to update any forward-looking statement, except as re

Scritto il 4 gennaio 2012 at 18:02

Ciao Shardana, si l’avevo letto grazie… in effetti è tutto il pomeriggio che queste HCV-company mi tengono occupato… visto lo scivolone con ripresa si INHX?… roba da matti!
ACHN e INHX sono proprio due mondi a parte come concezione di farmaci, anche se spesso viaggiano a braccetto… INHX oggi sulle montagne russe, sembrerebbe a causa di qualche perplessità sul profilo di sicurezza del 189…

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