ESMO 2012 (parte 4), Synta prende la mira verso la fase 3
… senza aver concluso la fase 2. Questo dovrebbe essere il sottotitolo dell’articolo di oggi. I sottotitoli fino ad ora non si usavano, ma in qualche caso potrebbero anche tornare utili.
Synta (SNTA) ha presentato ad ESMO 2012 i dati aggiornati di Ganetespib nel trial GALAXY che vede il farmaco impiegato assieme a docetaxel in un confronto con il solo docetaxel nel trattamento di seconda linea del tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC). GALAXY, come ricorderete, è una fase 2/3 e quella di cui si parla oggi è la prima parte dello studio, la fase 2, che doveva servire per identificare i pazienti che avrebbero potuto meglio beneficiare del trattamento in fase 3. La premessa è dovuta, visto che ho letto da più parti che i dati sarebbero inficiati dalla scarsità di pazienti e dall’elevato numero di sottogruppi. Questo è sempre stato lo scopo del trial ed il disegno era noto da tempo. Facciamoci bastare questi numeri e piuttosto chiediamoci perché si partirà con la fase 3 senza che la due sia completata.
Questo è lo schema del GALAXY con i criteri di inclusione e la stratificazione dei pazienti:
Come si può notare, uno dei criteri usati per stratificare i pazienti è il livello di LDH, valore necessario per verificare uno degli endpoint primari, ossia la progressione libera da malattia (PFS) in pazienti con valori elevati di LDH. L’altro endpoint interessante per la scelta dei futuri pazienti da arruolare nella fase 3 è quello relativo alla PFS in pazienti con KRAS mutato. Vediamo questi dati.
Iniziamo con la sopravvivenza nella popolazione ITT, cioè in tutti i pazienti:
Qui si vede come a partire dal giorno 110 le curve inizino a separarsi. La sopravvivenza mediana del braccio di controllo è di 7,38 mesi mentre quella del braccio contenente Ganetespib non è stata ancora raggiunta. L’HR è decisamente a favore di Ganetespib ma il dato non è nemmeno lontanamente significativo. Due precisazioni, il trial in questa fase non era disegnato per avere la potenza sufficiente per restituire un valore di sopravvivenza significativo ed inoltre il tempo di follow-up è piuttosto ridotto, solo 3,26 mesi.
Qui sopra c’è il tasso di risposta e la progressione libera da malattia. Anche qui, qualcosa da dire c’è. Numeri vicini allo statisticamente significativo ed hazard ratio (HR) a deciso favore del trattamento con Ganetespib, intervallo di confidenza al 90% (non so perché) e piuttosto ampio. I dati sono in linea con quanto emerso dalla prima osservazione non molto tempo fa, nella quale però erano riportati anche i dati relativi ai sottogruppi con elevato LDH e KRAS mutato:
Vediamo ora un sommario dei dati aggiornati:
In particolare, i dati statisticamente significativi riguardano questi due sottogruppi: chi ha smesso di (o non ha mai iniziato a) fumare ed i pazienti con diagnosi di carcinoma in fase avanzata maggiore di 6 mesi.
Vediamo adesso come Ganetespib si è comportato nei gruppi di maggior interesse, cioè nei pazienti con elevata LDH e mutazione KRAS:
Qui il discorso si complica. Stratificare i pazienti per livello di LDH ha portato a risultati poco convincenti, vista la differenza di hazard ratio fra le due popolazioni. Il confronto infatti non va fatto rispetto al braccio di controllo, ma fra i due sottogruppi: i pazienti con elevata LDH nel braccio attivo hanno avuto un rapporto di 0,67 mentre quelli con valori più bassi 0,69; differenza poco sostanziale per giustificare il livello di LDH come condizione necessaria per entrare a far parte della fase 3.
Il segnale maggiore si è avuto dai pazienti con KRAS mutato, ma anche da questi numeri è difficile capire se un beneficio reale ci sia per i malati rientranti in questa categoria. Synta (SNTA) evidentemente non ritiene che la strada sia quella giusta, avendo deciso di puntare su una fase 3 che rispecchi la porzione di fase 2 che vi sto illustrando ora, solo con un numero doppio di pazienti. Potrebbe essere che ritengano il segnale generato troppo debole, o che vogliano aggredire un mercato maggiore e siano così disposti ad affrontare la sfida senza un criterio valido per la scelta dei pazienti.
Il cambiamento in corsa, rispetto alla strategia iniziale, mi fa un po’ storcere il naso. Probabilmente è perché è passato troppo poco tempo dalla sospensione del trial MARQUEE di ArQule (ARQL) , studio azzerato per mancanza di risultati, ma che aveva il grosso difetto di non aver arruolato pazienti usando un biomarker preciso.
Synta sembra voler fare lo stesso, con l’aggravante (rispetto ad esempio ad ArQule) di non avere un partner e di dover far ricorso a soldi freschi, se le cose non cambiano. Questi sono i punti a sfavore da considerare, in ottica di investimento sul titolo.
Ganetespib è attivo e lo è in diverse indicazioni. I dati presentati ad ESMO sono ottimi ed i target price si alzano ogni volta che l’open label GALAXY viene interrogato. Questi sono i punti a favore.
Penso che entrare ora sia rischioso, meglio forse attendere una delle due cose inevitabili: o un partner o una nuova emissione azionaria. Quando uno di questi eventi si verificherà, ricordatevi che Ganetespib è un farmaco straordinario.
