ArQule ($ARQL), stiamo forse lucidando le maniglie sul Titanic?

Scritto il 30 Agosto 2012 alle 13:19 da cerealkiller

Titolo complicato, citazione rubata a “Fight Club” che l’amico Matteo apprezzerà, se la legge. Il senso è questo: sto tessendo le lodi di una compagnia destinata a fallire nell’impresa di portare a compimento con successo la sperimentazione del proprio farmaco di punta?

ArQule come esce dall’ultima notizia che ha causato un sanguinoso meno diciotto sul mercato americano? Perché ieri ho incrementato nel portafoglio virtuale?

Tante domande alle quali spero di poter rispondere in modo chiaro. Se non riesco nell’impresa, commentate o mandate mail.

Si comincia dalla notizia, presa direttamente dall’8K della società:

ArQule, Inc. (ArQule) has been informed by Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. (Kyowa), which has exclusive development rights to tivantinib in Japan and certain parts of Asia, of Kyowa’s decision to temporarily suspend patient enrollment in its ongoing Phase 3 ATTENTION (Asian Trial of Tivantinib plus Erlotinib for NSCLC without EGFR Mutation) trial.  The ATTENTION trial investigates the use of tivantinib and erlotinib versus erlotinib and placebo in second line non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).  This trial is being conducted by Kyowa in Japan, South Korea and Taiwan.

Kyowa has taken this action following the recommendation of an independent Safety Review Committee (SRC) in Japan after the reporting of suspected cases of interstitial lung disease (ILD) in the study.  The SRC has requested additional information and analyses regarding these cases of ILD which showed an imbalance between the arms of the trial.

During review of the additional information, treatment of patients already enrolled in the study is continuing pursuant to the protocol for the study.  Updates on the status of this review and a determination regarding whether to restart patient enrollment will be provided as warranted.

Daiichi Sankyo, Inc. (Daiichi Sankyo) and ArQule are developing tivantinib in the Americas, Europe and certain other regions of the world. The partners are conducting in those regions the Phase 3 MARQUEE trial (Met Inhibitor ARQ 197 plus Erlotinib vs Erlotinib plus Placebo in NSCLC) that completed recruitment of approximately 1,000 patients in May 2012. Kyowa’s decision regarding the ATTENTION trial is unrelated to the MARQUEE trial.

Erlotinib (Tarceva™) was approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in November, 2004 for the treatment of patients with locally advanced or metastatic NSCLC after failure of at least one prior chemotherapy regimen.   Tivantinib is an investigational selective c-MET inhibitor in Phase 3 clinical development in combination with erlotinib for non-squamous NSCLC in the U.S. under a Special Protocol Assessment agreed upon with the FDA.  Clinical trials of tivantinib and erlotinib reported to date have demonstrated that this combination was well tolerated by patients, without apparent drug-drug interaction.

In April, 2007, ArQule entered into an exclusive license agreement with Kyowa to develop and commercialize tivantinib in Japan and parts of Asia, including South Korea, Taiwan and China (including Hong Kong).  In December 2008, ArQule and Daiichi Sankyo signed a license, co-development and co-commercialization agreement to co-develop tivantinib in the U.S., Europe, South America and the rest of the world excluding territories covered by ArQule’s agreement with Kyowa.

La questione si riassume così: nella fase 3 denominata ATTENTION si è riscontrato un numero maggiore di malattie interstiziali del polmone nel braccio di pazienti trattati con Tivantinib rispetto al controllo. In base a questo fatto si è deciso di sospendere l’arruolamento di pazienti fino a nuovo ordine, ossia fino a che la situazione non verrà chiarita.

In attesa che una nuova fase 3 inizi, sono due gli studi registrativi che ArQule sta conducendo in questo momento:

RANK

STATUS

STUDY

Active, not recruiting

ARQ 197 Plus Erlotinib Versus Placebo Plus Erlotinib for the Treatment of Non-squamous, Non-small-cell Lung Cancer

CONDITION:	Non Squamous, Non-small-cell Lung Cancer
INTERVENTIONS:	Drug: Tivantinib (ARQ 197) plus erlotinib; Drug: ARQ 197 placebo plus erlotinib

Recruiting

A Phase 3, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Study of ARQ 197 Plus Erlotinib Versus Placebo Plus Erlotinib

CONDITION:	Non-small-cell Lung Cancer
INTERVENTIONS:	Drug: ARQ 197 and Erlotinib; Drug: Placebo and Erlotinib

Ora, come potete vedere, in tutti e due i casi si tratta di studi sul carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Quello contrassegnato col numero uno è lo studio MARQUEE, mentre quello col numero due è il trial fermato l’ATTENTION che significa “Asian Trial of Tivantinib plus Erlotinib for NSCLC without EGFR Mutation”.

ATTENTION quindi arruola pazienti asiatici con cancro al polmone per un trattamento di seconda linea e con EGFR wild type, cioè senza mutazione. MARQUEE è il (quasi) gemello occidentale, visto che si parla sempre di NSCLC, ma i pazienti sono arruolati in USA, Canada, Sud America, Europa (Italia compresa) e Oceania. Insomma, Asia a parte.

Anche sul versante biomarker c’è qualche differenza. Mutazioni KRAS e EGFR verranno monitorate prima della randomizzazione e l’espressione del gene MET dopo. Proprio la sopravvivenza globale nei pazienti con EGFR wild type è oggetto dell’endpoint secondario dello studio, mentre l’obiettivo primario è la sopravvivenza nell’intera popolazione di pazienti.

MARQEE ha arruolato tutti i pazienti previsti senza nessuna interruzione.

Possibile che questo sia potuto accadere se ci fossero problemi legati alla sicurezza del farmaco come quelli riscontrati nello studio ATTENTION? Io non credo.

ArQule (ARQL) ha mai fatto cenno a simili problemi in passato, nelle precedenti fasi di sviluppo del farmaco? A me non risulta.

ATTENTION confronta Tivantinib ed Erlotinib (che poi altro non è che Tarceva) contro il solo Erlotinib, un cMET inibitore e un inibitore della tirosin chinasi contro un TK inibitore più placebo. Erlotinib è un EGFR inibitore approvato nel 2004 da FDA per il trattamento del carcinoma polmonare non microcitoma (stiamo sempre parlando di NSCLC) dopo il fallimento della prima linea. Il primo EGFR inibitore a giungere sul mercato per quella indicazione è stato, a memoria mia, Gefitinib (cioè Iressa)… parente stretto di erlotinib. Gefitinib è stato studiato su pazienti giapponesiproprio per capire se l’inibitore di EGFR portasse a maggiori casi di malattia intersiziale del polmone rispetto alla chemioterapia ed il risultato è stato affermativo. Già il solo impiego di un EGFR inibitore causa ILD in misura maggiore nela popolazione giapponese fra i malati di tumore al polmone, non è assurdo ipotizzare che Tivantinib accentui questa tendenza, ma non scordiamo la prognosi riservata a questi pazienti…

Possiamo dunque considerare la notizia di oggi una completa sorpresa? Dipende dai numeri, certo, ma in loro assenza io direi di no.

Anche il calo (meno 18 a chiusura del mercato stelle e strisce) non sembra una condanna totale, anche se la sicurezza di un farmaco è sempre un argomento da tenere ben presente quando si investe in titoli farmaceutici.

ArQule ha portato a termine l’arruolamento di 21 studi clinici senza (sempre a mia conoscenza) incappare in questo tipo di problemi, inclusa una fase 3 da 1000 pazienti.

Prima della fine dell’anno conosceremo i primi dati ad interim dello studio MARQUEE, potranno essere buoni o meno… ma poco o nulla avranno a che fare con la notizia di oggi… il futuro a breve termine di ArQule, secondo me, non cambia di molto.