CRIS, approvazione accelerata di Vismodegib.

Ok, il 12 settembre Genentech, quindi Roche, ha presentato a FDA la richiesta di approvazione di Vismodegib per il trattamento del carcinoma basocellulare avanzato (BCC), la forma più diffusa di cancro della pelle. Normalmente viene asportato chirurgicamente, laddove questo non sia possibile Vismodegib si propone di intervenire, anche in considerazione del fatto che nessun’altra terapia è attualmente approvata per quella indicazione o, per meglio dire, ci sono diverse terapie, manca un trattamento specifico del quale tutti riconoscano la superiorità. Vismodegib si candida ad essere lo Standard Of Care.

Cosa c’entra CRIS con tutto questo? Come partner nella sperimentazione del farmaco a loro andranno royalties e milestones, senza dover muovere un dito, toccherà a Roche vendere. Procediamo.

La NDA si basa una fase 2 (non è un errore di battitura, trattasi di fase 2, approvazione accelerata… ci torno dopo) senza braccio di controllo chiamata ERIVANCE BCC che ha arruolato 104 pazienti, di questi 71 laBCC (locally advanced BCC) e 33 mBCC (metastatic BCC). I pazienti con laBCC sono coloro i quali non possono essere operati (sia per l’impossibilità di eseguire l’intervento o per il rischio di generare deformità) e verso i quali la radioterapia non ha prodotto alcun risultato, quelli con mBCC pazienti nei quali il BCC si è diffuso in altre parti del corpo, compresi i linfonodi.

Ai pazienti è stato somministrato i farmaco nel dosaggio di 150mg al giorno fino a che uno dei due venti non si fosse verificato: progresso della malattia o tossicità elevata, tale da rendere impossibile il proseguimento nello studio.

Dunque dicevo, una fase 2 con un unico braccio e due coorti, condotto in base ad un feedback di FDA ed influenzato dal fatto che, come dicevo prima, non esiste uno Standard of Care (SoC) col quale misurarsi. I risultati dello studio sono stati illustrati allo scorso AACR ed in buona sostanza sono questi:

Endpoint primario:

ORR (guarigione delle lesioni visibili o una riduzione del tumore valutata da un comitato indipendente) del 43% nei pazienti con laBCC e del 30% in quelli con mBCC.

Endpoint secondari:

PFS di 9,5 mesi per entrambe i gruppi.

La ORR determinata dagli sperimentatori (endpoint secondario) è stata del 60% e del 46% per laBCC e mBCC rispettivamente.

75% di pazienti con malattia stabile per oltre 24 mesi.

Sicurezza del farmaco:

Oltre ai comuni eventi avversi di minore entità, nel 4% dei pazienti si è riscontrato un evento avverso grave riconducibile a Vismodegib(colestasi, sincope, scompenso cardiaco ed embolia polmonare).

7 sono stati i pazienti morti, in nessun caso gli sperimentatori hanno messo in relazione il decesso con il farmaco.

Ora, i dati sembrano mettere in luce una tendenza in alcuni pazienti a sviluppare una resistenza al farmaco dopo 6 mesi, il che potrebbe essere un problema anche se, guardando la PFS a 9,5 mesi, evidentemente molti pazienti hanno superato e di molto quello scoglio. Questo comunque rimane un aspetto da chiarire, in ottica di una futura approvazione, ma i dati nel loro complesso sono molto positivi.

Per quel che concerne la tollerabilità del farmaco siamo in linea con quanto emerso nelle prime fasi della sperimentazione e col tipo di farmaco impiegato… il che a dire il vero non significa un granché… visto che, qualora FDA accettasse la domanda e poi approvasse il farmaco, sarebbe il primo della sua classe, gli Hedgehog inibitori.

Ha senso acquistare ora CRIS?

Il rischio che FDA non accolga la domanda per l’approvazione accelerata è elevato e Roche ha già incassato questo tipo di rifiuto un annetto fa, con T-DM1. Per chi non lo ricordasse si trattava di un anticorpo monoclonale (Herceptin) coniugato ad un chemioteapico (DM1) investigato in pazienti con tumore al seno HER2-positivo recidivo ed in fase avanzata. Anche in quel caso si trattava di una fase 2 con un singolo braccio e dalle dimensioni simili (110 pazienti) che aveva ottenuto un discreto successo, un terzo dei pazienti aveva ottenuto una riduzione del tumore. Il rifiuto di FDA fu motivato dal fatto che Roche avrebbe dovuto investigare il farmaco in raffronto ad altre terapie esistenti. È evidente che nel caso di Vismodegib, non essendoci uno Standard of Care, questo tipo di ragionamento funziona meno, ma ovviamente questo non avrebbe impedito di condurre un trial vs altre terapie.

Roche ci riprova, forte della considerazione appena fatta, che poi si traduce nella necessità di trovare una risposta ad una esigenza medica insoddisfatta.

Qualora FDA rifiutasse, si profilerebbe il disegno e la realizzazione di una fase 3 dispendiosa e lunga, da qui il rischio derivante dall’entrare ora, se invece FDA accettasse… si potrebbe anche sperare in una risposta veloce da parte dell’ente regolatore. Non escludo nemmeno che FDA richieda il giudizio dell’ODAC, il che, per chi investe come me su eventi binari, potrebbe accorciare i tempi dell’investimento in un mordi e fuggi interessante e remunerativo.

Un aspetto decisamente interessante è che Vismodegib è distribuito anche per uso compassionevole ed ogni medico che desideri prescriverlo ad un paziente non deve fare altro che contattare Genentech. Questo, oltre ad essere un bene per il paziente può giocare a favore di un farmaco con una limitata sperimentazione come questo, specialmente dal punto di vista del profilo di sicurezza.

I tempi ormai li conoscete, fra circa due mesi sapremo cosa ne pensa FDA.

Vismodegib è in fase 2 anche per pazienti con forme ritenute operabili di BCC, inoltre è sperimentato anche in soggetti affetti da sindrome di Gorlin, quindi l’eventuale approvazione sarebbe un colpo davvero grosso per CRIS, che non dovrebbe nemmeno preoccuparsi di doverlo vendere direttamente… e per tutti i malati, non solo quello di BCC, poiché contribuirebbe a dare impulso alla sperimentazione degli Hedgehog inibitori in altre forme tumorali.